Автореферат диссертации по медицине на тему Ожирение и артериальная гипертония
На правах рукописи 00461161«
МАРКОВСКИЙ Владимир Борисович
ОЖИРЕНИЕ И АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТОНИЯ: ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ
14.01.04 - внутренние болезни
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
2 8 ОКТ 2010
Москва -2010
004611618
Работа выполнена на кафедре неотложных состояний в Клинике внутренних болезней факультета постдипломного профессионального образования врачей I Московского государственного медицинского университета имени И.М. Сеченова
Научный руководитель:
заслуженный деятель науки РФ доктор медицинских наук, профессор
Александр Михайлович
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор
доктор медицинских наук, профессор
ЯРОШЕНКО Владимир Петрович ОСТРОУМОВА Ольга Дмитриевна
Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Росздрава».
Защита диссертации состоится « _ » _ 2010 г.
в 14.00 на заседании диссертационного совета Д 215.009.02 при Государственном образовательном учреждении последипломного образования «Государственный институт усовершенствования врачей Минобороны России» (107392, г. Москва, ул. Малая Черкизовская, д. 7).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ПД( «Государственный институт усовершенствования врачей Минобороны России».
Автореферат разослан «_»_2010 г.
Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор
Бакулин И.Г.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ААТр агрегационная активность тромбоцитов
АГ артериальная гипертония
АД артериальное давление
ги гиперинсулинемия
ДДТ двойной динамичный тест
иАПФ ингибитор АПФ
ИБС ишемическая болезнь сердца
ИМ инфаркт миокарда
имт избыточная масса тела
ИР инсулиновая резистентность
ИРИ иммуннореактивный инсулин
лж левый желудочек
лпвп липопротеиды высокой плотности
лпнп липопротеиды низкой плотности
РААС ренин-ангиотензин-альдостероновая система
САС симпатоадреналовая система
СМАД суточное мониторирование АД
СНС симпатическая нервная система
ССЗ сердечно-сосудистые заболевания
ССО сердечно-сосудистые осложнения
ССС сердечно-сосудистая система
тг триглицериды
хс холестерин
ЦСАС центральная симпатоадреналовая система
чсс частота сердечных сокращений
ЭКГ электрокардиография
ЭФПЭ электрофоретическая подвижность эритроцитов
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы
Проблема артериальной гипертонии (АГ) в сочетании с ожирением находится в центре внимания современной медицины в связи с ранней инвалидизацией, повышенным риском развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и преждевременной смертностью. Около 20-25% взрослого населения экономически и социальноразвитых стран страдают АГ. В России распространенность этой патологии составляет 39,1% у мужчин и 41,1% у женщин [Аметов А.С. и др., 2001; Есенова И.И., 2009, Мычка В.Б. и др., 2009; Подзолков В.И. и др., 2008; Рекомендации 2007 года по лечению артериальной гтперонии, 2008].
В настоящее время по данным ВОЗ около 30% жителей планеты страдают избыточным весом. Численность людей, страдающих ожирением, прогрессивно увеличивается каждые 10 лет на 10%. У лиц с ожирением вероятность развития АГ на 50% выше, чем у лиц с нормальной массой тела. Как показало Фрамингемское исследование, на каждые лишние 4,5 кг систолическое артериальное давление повышается на 4,4 мм рт. ст. у мужчин и на 4,2 мм рт. ст. у женщин. У пациентов с артериальной гипертонией и ожирением выделяют целый ряд других патологических процессов, взаимосвязь которых изучается более 20 лет [Корнеева О.Н., 2007, Мычка В.Б. и др., 2002; Kannel W., 2000].
Основные факторы риска развития ССЗ, такие, как АГ, ожирение, сахарный диабет и дислипидемия, представляют собой начальный этап в «сердечнососудистом континууме» - непрерывной последовательности патофизиологических событий, приводящих к прогрессирующим повреждениям органов-мишеней, повреждению (ремоделированию) артериальной стенки, сердца и в конечном итоге к клиническим манифестациям сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). [Подзолков В.И. и др., 2006].
Ожирение способствует проявлению и прогрессированию АГ. Среди лиц с избыточной массой тела АГ наблюдается в 5-6 раз чаще, чем у лиц с нормальной массой тела. Это объясняется тем, что изменения, наблюдающиеся при ожирении, воздействуют на многие патогенетические механизмы формирования высоких цифр артериального давления (АД). Увеличение массы жировой ткани сопровождается усилением ее реваскуляризации, а также увеличением объема циркулирующей крови и сердечного выброса, что также принимает участие в формировании артериальной гипертонии [Корнеева О.Н., 2007; Dzau V. et al., 2006; Duckworth W. et al., 2009].
С другой стороны, изменения, наблюдающиеся при ожирении, в частности развитие инсулинорезистентности (ИР) и компенсаторной гиперинсулинемии (ГИ), а также гиперлептинемия и селективная лептинорезистентность стимулируют активность симпатической нервной системы (СНС), что сопровождается усилением сосудистого тонуса и ростом общего периферического сосудистого сопротивления [Hong Y. et al., 2007].
Ожирение сопровождается нарушениями липидного профиля плазмы крови, что выражается увеличением уровня свободных жирных кислот, триглицеридов
(ТГ), формированием в крови (за счет активации оксидативного процесса) большого числа небольших по размеру липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) (наиболее атерогенных) и снижением количества липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), что суммарно оказывает выраженное атерогенное действие [Перова Н.В. и др., 2001; Duckworth W. et al„ 2009].
Все вышеизложенное определяет актуальность изучения клинико-патофизиологических проявлений этих ассоциированных патологий в целях определения рациональных путей профилактики и методов лечения. В задачи медикаментозной терапии пациентов с указанной сочетанной патологией входит необходимость снижения активности симпатической нервной системы, коррекции инсулинорезистентности и дислипидемии. Важное место в лечении таких больных должны занимать агонисты 1гимидазолиновых рецепторов и бигуаниды, обладающие положительным гипотензивным эффектом, повышающие чувствительность инсулинозависимых тканей (адипоциты, миоциты, гепатоциты) к инсулину [Гиляревскй С.Р и др., 2010]. Поэтому изучение этих вопросов остается актуальным, что и побудило к проведению настоящей работы.
Цель работы: выявить частоту сочетания артериальной гипертонии с ожирением, изучить особенности патогенетических механизмов формирования высоких цифр АД у больных с избыточной массой тела (ИМТ) для оптимизации гипотензивной и метаболической фармакологической терапии.
Задачи исследования:
1. Выявить частоту и степень инсулинорезистености у больных АГ, ассоциированной с ожирением.
2. Оценить роль активности СНС по данным уровней гормонов стресса (Дофамин, Норадреналин, Адреналин) в формировании АГ у больных с избыточной массой тела.
3. Оценить диагностическую ценность двойного динамичного стресс-теста (ДДТ) на катехоламины у пациентов с избыточной массой тела, ассоциированной с артериальной гипертонией для оптимизации фармакотерпии.
4. Выявить частоту встречаемости дефицита магния у пациентов с АГ, ассоциированной с ожирением.
5. На основе выявленных особенностей патогенеза АГ у пациентов с избыточной массой тела (ИМТ>25 кг/м2) и наличием дефицита магния сформулировать алгоритм дифференцированной гипотензивной терапии.
6. Провести сравнительное исследование терапевтической эффективности гипотензивных препаратов с центральным действием (Моксонидин), препаратами, снижающими инсулинорезистентность (Метформин) у больных АГ, сочетающейся с избыточной МТ.
7. Оцеиить эффективность препаратов магния (Магнерот 3 г/сут) при коррекции «дефицита магния» на состояние углеводного, липидного обмена и реологические параметры крови (ААТр, ЭФПЭ).
Научная новизна
1. Впервые показана ведущая роль активности центральной симпатоадренаповой системы (ЦСАС) (по уровням концентрации Дофамина, Норадреналина, Адреналина) и инсулинорезистентности в формировании высоких цифр АД у больных с избыточной массой тела (ИМТ>25 кг/м2), что определяет дифференцированный подход в выборе дебютного антигипертензивного средства у пациентов с АГ и ожирением.
2. Впервые проведено комплексное изучение гормонального (лептин, катехоламииы), гликемического, липидного профилей в сопоставлении с иисулинорезистептностыо и их влияния на патогенез АГ у больных с ИМТ>25 кг/м2.
3. Впервые проведен сравнительный анализ функционального состояния активности ЦНС у пациентов с избыточной массой тела, ассоциированной с АГ на фоне моно- и комплексной терапии Моксонидином, Метформином и препаратами магния (Магнерот).
Практическая значимость
Полученные результаты исследования позволяют определить практические рекомендации по выбору стартовой терапии АГ в зависимости от функционального состояния и активности ЦНС, степени ИР, наличия «дефицита магния» у пациентов с ожирением. Такой дифференцированный подход к выбору дебютного антигипертензивного средства позволит наиболее эффективно и безопасно лечить артериальную гипертонию у данного контингента больных.
Реализация результатов исследования
Разработанные в диссертации положения внедрены в педагогический процесс на циклах ^совершенствования врачей кафедры неотложных состояний в Клинике внутренних болезней ФППОВ 1МГМУ им. И.М. Сеченова, используются в лечебном процессе 33 ГКБ (г. Москва), и в Клинике Института кибернетической медицины.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
Патогенез АГ при ожирении носит гетерогенный характер, где ключевыми звеньями являются активация ЦСАС на фоне инсулинорезистентности.
Для дифференцированного подхода к выбору дебютного средства у пациентов с АГ и ожирением на этапе первичного обследования необходимо определять преобладание симпатической активности в вегетативной нервной системе по данным ДЦТ.
У пациентов с выраженным преобладанием активности симпатических отделов нервной системы (гиперсимпатикотонией) в качестве стартовой терапии предпочтительно назначение Моксогаммы из расчета 0,4-0,8 мг/сут.
У больных с признаками инсулинорезистентности по данным ПТТГ предпочтительно назначение Метфогаммы в качестве дебютного средства из расчета 1,0-2,0 г/сут.
В 50% случаев АГ у пациентов с ожирением сочетается с «дефицитом магния», оказывающего существенное влияние на метаболизм глюкозы, липидов и реологические параметры крови (ААТр, ЭФПЭ), что диктует необходимость включения препаратов магния (Магнерот 3 г/сут) в комплексную гипотензивную терапию.
Апробация диссертации
Апробация диссертации состоялась 26 августа 2010 г. на совместной научной конференции кафедры неотложных состояний в Клинике внутренних болезней 1МГМУ им. И.М.Сеченова, кафедры госпитальной терапии №1 лечебного факультета МГМСУ. Диссертация рекомендована к публичной защите.
По теме диссертации опубликовано 14 работ, из них 5 - в рецензируемых ВАК РФ научных медицинских журналах.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 98 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав (обзор литературы, описание материала и методов исследования, собственные результаты и их обсуждение), заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы из 167 источников (82 отечественных и 85 зарубежных авторов). Работа иллюстрирована 24 рисунками и 16 таблицами.
СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Для достижения поставленной цели и решения сформулированных задач в работе было проанализировано 678 историй болезни для выявления частоты сочетания ожирения с АГ среди пациентов, которые были обследованы в Клинике Института кибернетической медицины по поводу жалоб, ассоциированных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (ССС). Возраст пациентов колебался от 25 до 60 лет (средний возраст 43,6±8,7 года).
Из 678 указанных пациентов было отобрано 97 больных АГ с ожирением для проведения данного исследования и лечения. Для подтверждения диагноза и определения степени алиментарного ожирения всем пациентам проводились антропометрические измерения: определение роста, массы тела. Степень ожирения оценивали по формуле Кетле: ИМТ=В/Р2 (кг/м2), где В - вес (кг) и Р -рост (м).
Критериями включения пациентов в программу исследования являлись данные физикального и лабораторного исследования крови: АД>140/90 мм рт. ст., ИМ1>25 кг/м2, окружность талии для мужчин более 94 см, у женщин - более 80 см, уровень глюкозы в плазме более 5,6 ммоль/л, ТГ>1,7 ммоль/л, ХС ЛПВП<1,0 ммоль/л.
Среди 97 пациентов с АГ 1-П степени, отобранных для клинического исследования и лечения, было 59 мужчин и 38 женщин в возрасте от 25 до 60 лет (средний возраст по группе 51,04±3,5 года). В целом по группе отобранных больных для клинического обследования и лечения ИМТ в среднем составил
32,2±1,8 кг/м2. По исходным демографическим, антропометрическим данным уровням САД и ДАД подгруппы мужчин и женщин с АГ статистически достоверно не различались между собой (табл. 1). В качестве контрольной группы для сравнения антропометрических параметров и показателей центральной гемодинамики было обследовано 15 пациентов - нормотоники (АД<140/90 мм рт. ст.): 9 мужчин и 6 женщин в возрасте от 40 до 55 лет (средний возраст 49,4±3,3 года).
Таблица 1
Демографические и антропометрические данные в зависимости
от пола пациентов АГ
Параметры Мужчины (п=59) Женщины (п=38)
Средний возраст, лет 49,9 ± 3,4 52,8 ±3,7*
САД, мм рт. ст. 156,4 ±3,4 154,5 ±4,1*
ДАД, мм рт. ст. 96,9 ± 2,9 97,6 ±3,1*
ИМТ, кг/м2 31,2± 1,2 33,1 ± 1,3*
*р > 0j05
Всем больным до и после лечения проводили лабораторную диагностику: общий анализ крови, биохимический анализ крови с липидограммой, стандартный пероральный глюкозотолерантный тест (ПТТГ), определение уровня иммунореактивного инсулина и С-пептида в сыворотке крови, вычисление индекса ИР (HOMO-IR), исследование уровней дофамина, норадреналина, адреналина и лептина крови. Определение уровня ИРИ в сыворотке крови проводилось методом иммуноферментного анализа с флюоресцентной меткой с использованием набора ST AIA-PACK IRI («TOSOH Corporation»/«Eurogenetics N.V.», Япония-Бельгия).
Определение индекса HOMO IR обследованных больных проводилось по методу НОМА (//Omeostasis A/odel Assessment), предложенному D.M. Matthews и соавт. (1985):
HOMO IR = гликемия натощак (ммоль/л) * ИРИ (мкЕД/мл)/22,5.
Об ИР говорили при HOMO 1R>2,77.
У всех больных, включенных в программу исследования, проводилось исследование минерального состава волос на предмет наличия «дефицита магния», которое в 55 случаях наблюдения сравнивалось с уровнем магния в эритроцитах.
Для оценки степени активности CA С дополнительно к стандартному исследованию биохимических показателей крови (уровень гликемии, гликозилированный НЬА]С, липидный спектр крови) всем отобранным в программу исследования больным до и после лечения проводился ДЦТ на катехоламины (дофамин, норадреналин, адреналин). Суть ДДТ - анализ крови на гормоны стресса проводится в два этапа: до и после стресса - пребывания в криосауне 60-180 с.
Суточное моннторирование ЭКГ и АД - система постоянного контроля работы сердца на бифункциональном мониторе «СОЮЗ»-МЭКГ-ДП-НС-01, которая одновременно обеспечивает: полное 24-часовое мониторирование 3 отведений ЭКГ; полное 24-часовое мониторировамние АД; запись и сохранение полученных данных на мультимедийную каргу
Допплер-ЭхоКГ-исследования. В целях изучения структурного и функционального состояния магистральных сосудов у больных АГ нами было проведено исследование ВКИМ дистальных участков общей сонной и бедренной артерий с помощью допплер-УЗ-исследования в В-режиме на аппарате ELEGRA фирмы «Siemens» линейным датчиком 5-10 МГц. Одновременно производили расчет модуля Юнга (МЮ) - отношение нагрузки (сила на единицу площади сосуда) к растяжению (относительное изменение линейного расстояния, определяемого вдоль вектора сила — воздействие) по формуле: МЮ = ЯхПД/ВКИМхИДА, где R - радиус артерии; ПД - пульсовое давление; ВКИМ -величина комплекса интим-медиа; ИДА - изменение диаметра артерии за один сердечный цикл (рис. I). Нормативные показатели структурного ?ВКИМ) и функционального состояния магистральных сосудов артериального русла (МЮ) регистрировали у 15 нормотоников (группа сравнения).
AR-2R, - 2R, Сисмоли
ВКИМ -AR
ПД= САД -ДАД
Рис. I. Диаграмма измерения ВКИМ и расчет МЮ
В зависимости от исходного уровня активности САС (по результатам ДДТ) и программы лечения для повышения уровня чувствительности к инсулину больные были распределены на две подгруппы: подгруппа А - 41 больной (повышенная активность САС), у которых исходно базовое лечение кардиоселективными Р-блокаторами (Бисогамма 5-10 мг/сутки) было заменено гипотензивным препаратом Моксогамма (Моксонидин)
0,4-0,8 мг/$ут; и подгруппа Б - 56 пациентов (нормальный уровень активности САС), у которых в программу лечения в качестве г ипотензивного препарата была включена Метфогамма (Метформин) 1000-2000 мг/сут. При наличии «дефицита магния» к гипотензивной терапии добавляли препараты магния: после стартового лечения внутривенной инфузией Кормагнезина в дозе 12 г/сут в течение 2 дней с последующим пероральным приемом Магнерота (3 г/сут) в течение 8 недель (рис. 2).
МОКСОНИДИН (Моксогамма) + Магперот
МЕТФОРМИН (Метфогамма) + Магперот Рис. 2. Диаграмма дизайна исследования и лечения
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Ретроспективный анализ
В наших исследованиях при ретроспективном анализе 678 историй болезни пациентов, обследуемых но поводу заболеваний ССС, в 354 наблюдениях ИМ7>25 кг/м2 - 52,2%, в 324 случаях ИМТ<25 кг/м2 - 47,8%. В зависимости от возраста и ИМТ нами выявлена статистически достоверная (р<0,01) прямопропорциональная зависимость между возрастом обследуемых пациентов и частотой встречаемости ИМТ: ИМТ>25 кг/м2 был выявлен в возрасте 20-29 лет в 21,4% наблюдений, 30-39 лет - в 29,8%, 40-49 лет - в 46,8%, 50-60 лет - в 66,5%.
Согласно критериям ВОЗ и ВОАГ2008 г. АГ I-III степени, 2-3-й степени риска была выявлена у 573 пациентов, что составило 84,5%. При анализе взаимосвязи ИМТ и патологически повышенного АД получены следующие результаты: повышение АД более 140/90 мм рт. ст. среди пациентов с ИМ1>25 кг/м2 было зарегестрировано в 332 случаях-93,8%; среди пациентов с ИМТ<25 кг/м2 стойкое повышенное АД было выявлено в 241 случае - 74,4%. При этом установлена прямая зависимость частоты встречаемости АГ от уровня ИМТ: среди пациентов с 25<ИМТ<30 кг/м2 АГ была выявлена в 145 (92,35%) случаях; у пациентов с 30<ИМТ<35 кг/м2 АГ имела место в 172 (94,5%) случаях; в подгруппе пациентов с ИМТ>35 кг/м2 АГ 111 степени, с 4-й степенью риска имела место в 15 ИБ (100%)
(рис. 3). %
80 60 40 20 0
ИМТ<25 кг м2 25<ИМТ<30 30<НМТ<35 35<ИМТ<40 ИМТ>40 кг/м2
АД<140)90 ЛД> 140/90
Рис. 3. Диаграмма сочетания АГ в зависимости от ИМТ
Результаты обследования и лечения
В табл. 2 представлена клиническая характеристика отобранных больных АГ и ожирением (97 пациентов) по подгруппам.
Таблица 2
Показатель Подгруппа А (п=41) Подгруппа А (п=56) Контр, гр. (п=15)
Возраст, лет 51,9±2,8* 51,03±2,3* 49,4±3,3
Длительность ож., лет 7,1±3,2* 6,1 ±3,2* -
Длительность АГ, лет 6,1 ±2,2* 5,4±2,4* -
ИМТ, кг/м2 32,8±1,1*** 31,8±1,4*** 24,8±1,1
ОТ/ОБ 0,99±0,05** 0,98±0,03** 0,84±0,04
САД, мм рт. ст. 154,8±5,2** 155,7±4,7** 134,2±3,3
ДАД, мм рт. ст. 96,8±3,8** 97,7±4,1** 84,7±2,5
По отношению к контрольной группе: *р>0,05, **р<0,01, ***р<0,001.
В табл. 3 представлена динамика основных обсуждаемых параметров исследования до и после лечения. К концу лечения (8 недель) в подгруппе А снизились статистически достоверно САД и ДАД соответственно на 13 и 14,2% (р<0,01), в подгруппе Б аналогичные показатели гемодинамики снизились соответственно на 12 и 12,9% (р<0,05).
Таблица 3
Динамика показателей гормонального, углеводного и липцдного спектров крови, инсулннорезнстситностн до и в зависимости от программы лечения
Показатель Подгруппа А. Моксогамма (Моксонидин) (п=41, АГ+ОЖ) Подгруппа Б. Метфогамма (Метформин) (п=56, АГ+ОЖ)
До лечения | После лечения До лечения После лечения
Возраст, лет 51,9 ±2,8 51,03 ±2,3
САД, мм рт. ст. 154,8±5,2** 134,7±4,8** 155,7±4,7* 137,1±3,1 *
ДАД, мм рт. ст. 96,8±3,8** 83,1±2,9** 97,7±4,1 85,1 ±2,9
ИМТ 32,8±1,1* 29,8±1,3* 31,8± 1,4 29,3±1,2
Дофамин, Пг/мл j 58,2±3,4* 51,1±3,1* 57,1±3,3 55,2±4,3
Норадреналин, Пг/мл П$34.1±21,2* 311,2±22,4* 272,4±19,6** 278,2±28т3
Адреналин, Пг/мл 7] ,4±11,8* 59,2±3,8* 45,3±4,9** 47,3±3,9
Лептин, Нг/мл 9,9±2,1*** 6,2±1,7*** 6,5±1,9** 5,7±1,4**
Hbic, % 7,17+0,3 6,71:10,21 7,42:0.3 6,91 ±0,2*
ТГ, моль/л 1,95±0,3 1,65±0,2 2,1 ±0,25 1,63±0,2*
ХС ЛПВП, моль/л 1,05±0,07 1,15±0,08 L0,98±0,04 1,12±0,05*
ИА 3,7±0,2 3,2±0,3* 3,9±0,3 3,3±0,15**
Глюкоза натощак, моль/л 5,95±0,3 5,4±0,2 6,1 ±0,2 5,3±0,5
ПТТГ через 30 мин 8,6±0,25 8,1 ±0,3 10,9±0,3 8,6±0,4
Через 60 мин 9,75±0,3 7,5±0,25 11,4±0,35 7,6±0,3
Через 120 мин 8,9±0,2 5,5±0,2 Ю,3±0,3 5,4±0,2
ИРИ натощак, мкМЕ/мл 10,5±0,11** 6,5±0,12 13,5±1,7** 9,3±1,2
ПТТГ через 30 мин 40,7 2,7** 35,2±3,1 53,7-9.1** 46,4±3,3
Через 60 мин 48,2±2,9** 34,2±2,1 65,3± 11,2** 44,1±5,1
Через 120 мин 36,2±3,3** 32,1 ±2,9 64,7±12,4** 38,2±3,1
С-пептид натощак, Нг\мл 2,1 ±0,4* 1,8±0,3 4,14±0,35* 3,5±0,3
ПТТГ через 30 мин 9,57±1,1 8,1±0,9 10,4±1,2* 7,8±0,8*
Через 60 мин 8,62±0,6* 7,9±0,7 10,8±0,9* 7,9±0,6
Через 120 мин 10,65±0,9* 7,54±0,5* 9,03±1,2* 7,3±0,7*
HOMO-IR 2,8±0,7* 1,56±0,3* 3,66±0,8* 2,2±0,5*
*р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001 (по подгруппам).
На фоне статистически достоверного снижения ИМТ на 9,5% в подгруппе А к концу лечения отмечено снижение концентрации лептина в сыворотке крови на
37,4% (р<0,001), в то время как в подгруппе Б ИМТ и лептин снизились соответственно на 7,9 и 22,3% (р<0,05).
Более выраженная, статистически достоверная динамика прослеживается при анализе уровней катехоламинов в подгруппе А: дофамин к концу лечения снизился на 12,2%, норадреналин - на 6,9%, адреналин - на 17,1% (р<0,05), в то время как в подгруппе Б имело место статистически недостоверное увеличение норадреналина на 2,1 % и адреналина - на 4,4% (р>0,05).
По нашим данным и данным литературы, имеется прямая пропорциональная зависимость частоты развития АГ различной степени и показателя степени риска от величины ИМТ: чем больше ИМТ, тем тяжелее патология ССС.
Установлено, что чувствительность тканей к инсулину снижается более чем на 40% при превышении идеального веса на 35-45%.
В наших исследованиях среди отобранных 97 больных АГ 1-111 степени, с 3-сй степенью риска ИМТ в целом по группе составила 32,2±1,8 кг/м2, превышающий нормативный показатель на 29,9%.
Избыточная масса тела сопровождалась ростом концентрации в крови лептииа - гормона гипертрофированных адипоцитов - в целом по группе до 7,93±2,2 Нг/мл с превышением референтных значений на 87,5%. Увеличенный уровень лептина в крови является биологически неизбежным условием активации ЦСАС, что подтверждается ростом гормонов стресса (дофамин, норадреналин, адреналин) в ответ на внешние воздействия.
При проведении ДДТ (криосауна 60-120 с) увеличение гормонов стресса более чем на 5% от исходного уровня, свидетельствовующее о повышенной активности САС, было зафиксировано среди 41 (42,3%) из 97 отобранных больных АГ с висцеральным типом ожирения.
В свою очередь, ИР (по расчетным данным HOMO-IR) была выявлена практически в 100% наблюдений, и в целом по группе средняя величина HOMO-IR составила 3,3±0,4, что превышало верхнюю границу нормы (2,77) на 19,1% (р<0,01). Различной степени ИР сопровождалась в целом по группе компенсаторной гиперинсулинемией — 12,2 ± 0,13 мкМЕ/мл, что превышало референтное значение нормы практически в 2 раза - на 96,8%.
ИР и гиперинсулинемия - следствие НТГ у пациентов с АГ при ожирении. В наших исследованиях уровень глюкозы плазмы натощак в целом по группе составил 6,04±0,05 ммоль/л. При этом длительность гипергликемии превышала как минимум 3 мес, так как НЬА|С в целом по группе равнялся 7,31±0,3% и превышал референтное значение нормы (НЬА|С %<7,0%) на 4,3%.
ИР, гиперинсулинемя, НТГ сочетались с атерогенной дислипидемией, характерной для хронической гипергликемии (СД 2 типа), - ИА в целом по группе равнялся 3,8а0,25, ТГ - 2,03±0,2 моль/л и ХС ЛПВП - 1,0±0,02 моль/л.
По данным наших исследований, исходные гипергликемия, атерогенная дислипидемия оказывают непосредственное влияние на нарушения реологических свойств крови, способствуют повышению ААТр, снижению ЭФПЭ и находятся в тесной корреляционном связи с этими параметрами: гААТр - ИА = -0,83, гЭФПЭ - ИА = -0,74 (р<0,01).
При исследовании минерального состава волос в 48,5% случаев исходно среди 97 пациентов с АГ и ожирением отмечено снижение Mg в среднем по группе до 11,4±1,3 м к г/к г, что на 32,9% меньше нормы (17 мкг/кг). Аналогичная количественная тенденция формирования «дефицита магния» выявлена при исследовании концентрации Mg в эритроцитах среди 55 случайно отобранных больных обсуждаемой группы: снижение концентрации Mg менее 16 ммоль/л было выявлено в 49,1% наблюдений и в среднем по подгруппе достигла 1,45±0,06 ммоль/л, что на 12,1% меньше референтной нормы.
Все вышеизложенное свидетельствует о суммарном воздействии активности САС, ИР, гипериисулинемии, атерогенной дислипидемии, «дефицита магния» на формирование высоких цифр АД у больных с висцерально-абдоминальном типом ожирения, что подтверждается результатами корреляционного анализа.
Так, при изучении взаимосвязей между концентрацией магния в эритроцитах, ЭФПЭ, липидным спектром крови и основными параметрами СМАД получены следующие статистически достоверные корреляционные связи: rMg3p - СрСАД = - 0,71 (р<0,01), rMg3p - СрДАД = - 0,76 (р<0,01), rMg3p - ИВСАД = - 0,82 (р<0,01), rMg3p - ИВДАД = - 0,84 (р<0,01), гЭФПЭ - СрСАД = - 0,51 (р<0,05), гЭФПЭ - СрДАД = - 0,56 (р<0,05), гИА - СрДАД = - 0,56 (р<0,05).
Таким образом, повышение АД у больных с ожирением является следствием суммарных воздействий: помимо увеличения сосудистого тонуса на фоне повышенной активности САС, абсолютного или относительного дефицита магния имеют место нарушения реологических свойств крови (текучести), участвующих в формировании ОПСС через снижение ЭФПЭ, и сдвига липидного спектра крови в сторону атерогенности. «Дефицит магния» имеет место в 60-40% случаев: снижение внутриклеточной концентрации магния в гладких мышцах артериальной стенки ведет к относительному преобладанию внутриклеточного кальция, что делает их более чувствительными к повышенной активности САС, сопровождается формированием высоких цифр АД и угнетением суточной циркадиости («Non dipper») за счет повышенной активности симпатоадреналовой системы.
Атерогениость плазмы, высокое АД способствуют раннему моделированию сосудистой стенки и развитию эндотелиальной дисфункции с снижением дилатационного резерва сосудистого артериального русла, что документировалось в наших исследованиях увеличением ВКИМ и МЮ.
В наших исследованиях, при лечении 55 спонтанно отобранных больных АГ и ожирением в подгруппе с «дефицитом магния», после стартового лечения внутривенной инфузией Кормагнезина в дозе 12 г/сут в течение 2 дней, с последующим пероральным приемом Магнерота (3 г/сут) в течение 8 недель, на фоне роста концентрации магния в эритроцитах на 35,9% (от 1,45±0,06 ммоль/л до 1,97±0,04 ммоль/л), отмечено статистически достоверное снижение ИР, что документируется практически двукратным уменьшением площади под кривой ИРИ (на 55%, р<0,001) при проведении ПТТГ по сравнению с подгруппой без дефицита магния, в которой аналогичный параметр уменьшился только на 32% (р<0,01) (рис. 4). На фоне снижения ИР при приеме препаратов магния (Кормагнезин, Магнерот) у больных АГ и ожирением, сочетающихся с
«дефицитом магния», также отмечены положительные сдвиги в углеводном обмене, что документируется снижением уровня НЬА1с в подгруппе с «дефицитом магния» на 6,9% (от 7,42±0,3 до 6,91 ±0,2%; р<0,05), в то время как в подгруппе без «дефицита магния» аналогичный показатель статистически недостоверно уменьшился только на 2,3% (от 6,87±0,3% до 6,71 ±0,21%; р>0,05).
-До лечения -После лечения
Натощак 30 мин 60 мин 120 мин Натощак 30 мин 61) мин 120 мин
Рис. 4. Диаграмма динамики ИРИ до и после лечения в подгруппах без дефицита и с дефицитом Mg
Одновременно в подгруппе исследуемых больных с «дефицитом магния» к концу лечения отмечены статистически достоверные снижения ОХС на 19,7%, ТГ- на 24,8%, с повышением ХС ЛПВП на 21%, что суммарно привело к снижению ИА на 39,5%. В подгруппе без «дефицита магния» на фоне снижения ИР также имела место нормализация липидного спектра крови в сторону антиатерогенности, документируемая снижением ИА только на 15,5% (от 3,7±0,2 до 3,2±0,3; р<0,05).
Исходно в целом по группе при изучении реологических свойств крови у больных АГ отмечено увеличение ААТр и снижение ЭФПЭ. К концу контрольного срока лечения ААТр снизилась, а ЭФПЭ увеличилась: в подгруппе без «дефицита магния» скорость ЭФПЭ увеличилась на +12,1%, ААТр снизилась на-22,1%; в подгруппе больных с «дефицитом магния» скорость ЭФПЭ возросла на ±15,2%, ААТр уменьшилась на -24,9% (межгрупповая разница статистически достоверна - р<0,05) (рис. 5). Таким образом, данные литературы и наши исследования указывают на выраженную взаимосвязь сочетания висцерально-абдоминального типа ожирения с АГ от 90 до 100% в зависимости от ИМТ. Гетерогенность патогенеза АГ у больных с ожирением обусловлена не только увеличением объема циркулирующей крови адекватно увеличению массы тела, сопровождающейся развитием ИР и компенсаторной гиперинсулинемии с активацией САС, но и метаболическими сдвигами со стороны гликемического (НТГ) и липидного спектров крови (атерогеная дислипидемия), имеющих место при ожирении и характерными для СД 2 типа (гипертриглицеридемия, снижение ХС ЛПВП).
ЭФПЭ КААТр
Без дефицита Мд Дефицит Мд
Рис. 5. Динамика ЭФПЭ и ААТр после лечения в зависимости от наличия или отсутствия «дефицита магния»
По данным нашего исследования, документируется высокая частота сочетания ожирения и АГ с «дефицитом магния» (от 40 до 50%), что также способствует формированию высоких уровней АД, гтрогрессированию АГ, нарушению углеводного и липидного обмена, ухудшению реологичесих параметров крови: повышение ААТр и снижение ЭФПЭ.
Включение препаратов, ингибирующих активность ЦСАС (агонисты /,-имидазолиновых рецепторов - Моксонидин), повышающих чувствительность инсулиновых рецепторов (Бигуаниды - Метформин), компенсирующих дефицит магния (Магнерот), в лечение АГ ассоциированной е ожирением, способствует более эффективному снижению ИР, лежащей в основе метаболических нарушений, нормализации гликемического, липидного профилей, реологических параметров крови (снижение агрегационной активности тромбоцитов, улучшение эластичности мембран и подвижности эритроцитов), что суммарно ведет к снижению АГ, профилактике атеросклероза и сердечно-сосудистых осложнений.
1. Артериальная гипертония и ожирение - взаимно связанные патологии, сочетающиеся между собой в 90-100%, в прямопропорциональной зависимости от величины ИМТ.
2. Ключевым звеном в формировании высоких цифр АД при ожирении в 100% случаев является инсулинорезистентность, манифестируемая гиперинсулинемиией, нарушением толеранитности к глюкозе и атерогенной дислипидемией.
3. В 40-50% наблюдений причиной АГ при ожирении является активация центральной симпатоадреналовой системы через повышение концентрации в крови лептина - гомона гипертрофированных адипоцитов.
4. Гиперсиматикотония, диагностируемая повышенными уровнями стресс-гормонов (дофамин, норадреналин, адреналин), клинически проявляется «Non diper» типом СМАД.
5. Артериальная гипертония и ожирение, ассоциированные с инсулинорезистентностью, в 40-50% случаев сопровождаются «дефицитом магния», усугубляющим комплекс метаболических нарушений и реологию крови.
6. Дифференцированная гипотензивная терапия АГ, ассоциированная с ожирением: при повышенной активности САС - агонисты 1гимидазолиновых рецепторов (Моксонидин), при выраженной ИР - бигуаниды (Метформин); способствует более эффективному достижению целевых уровней АД (<140/90 мм рт. ст.), со снижением ИМТ и нормализацией гликемического и липидного спектров крови.
7. Включение в комплексную программу лечения АГ и ожирения препаратов магния (Магнерот) способствует восстановлению чувствительности инсулиновых рецепторов, более эффективной коррекции углеводного, липидного и реологических (ААТр, ЭФПЭ) профилей крови.
1. Пациентам с АГ, сочетающейся с ожирением, помимо антропометрических измерений (рост, вес, ОТ, ОБ, расчет ИМТ), проведения СМАД необходимо проводить контроль углеводного (НТГ) обмена с помощью ПТТГ, определять уровень ИРИ с расчетом показателя ИР по величине HOMO-IR.
2. Больным АГ, ассоциированной с ожирением и симпатикотонией (по данным СМАД) уровня ИР (по данным HOMO-IR), назначить дифференцированную гипотензивную терапию: Моксонидин 0,4-0,5 мг/сут (при «Non diper» тип СМАД), гипогликемическую - Меиформин 1,0-2,0 г/сут (при HOMO-IR>2,8).
3. Всем больным АГ, сочетающейся с избыточной массой тела (ИМТ>25 кг/м2), к комплексной гипотензивной терапии в целях более эффективной коррекции ИР и «дефицита магния» необходимо курсовое назначение препаратов магния (Магнерот 3 г/сут) до 1 мес под контролем уровня магния в крови или волосах.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Ожирение и артериальная гипертония // Трудный пациент. 2007. Т. 12, №12. С. 1318 (соавт.: Шилов A.M., Авшалумов А.Ш., Галанова A.C., Синицина E.H.).
2. Изменения реологических свойств крови у больных с метаболическим синдромом // РМЖ. 2008. Т. 16, №4. С.200-204 (соавт.: Шилов A.M., Авшалумов А.Ш., Синицина E.H., Полещук О.И.).
3. Кардиоселективные бета-блокаторы, артериальная гипертония и ожирение в практике врача первичного звена // Леч. врач. 2008. №7. С.68-72 (соавт.: Шилов A.M., Авшалумов А.Ш., Синицина E.H., Грязнов Д.А.).
4. Клиническое значение суточного мониторирования гликемии у больных с нарушением углеводного обмена // Эффект, фармакотер. в эндокринол. 2008. №1. С.32-35 (соавт.: Шилов A.M., Авшалумов А.Ш., Синицина E.H.).
5. Метаболический синдром и «дефицит магния»: особенности течения и лечения // Врач. 2008. №9. С.44-48 (соавт.: Шилов A.M., Авшалумов А.Ш., Синицина E.H., Галанова A.C., Грязнов Д.А.).
6. Особенности лечения артериальной гипертонии у больных с метаболическим синдромом // Эффект, фармакотер. в эндокринол. 2008. №3. С.44-49 (соавт.: Шилов A.M., Авшалумов А.Ш., Синицина E.H., Галанова A.C., Мацеевич С.А.).
7. Диагностическая значимость двойного динамического теста на катехоламины у больных с психосоматической патологией // Мед. и качество жизни. 2009. №1. С.5-9 (соавт.: Шилов A.M., Авшалумов А.Ш, Танаева Е.Г., Балтаева Р.У., Синицина E.H.).
8. Патофизиологические особенности артериальной гипертонии при ожирении: диагностика и принципы лечения // Леч. врач. 2009. №3. С.9-12 (соавт.: Шилов A.M., Авшалумов А.Ш., Синицина E.H., Танаева Е.Г., Балтаева Р.У.).
9. Применение моксогаммы в комплексной терапии пациентов с метаболическим синдромом // Антибиот. и химиотер. Спецвып. 2009. Т.54, №3-4. С.85-87 (соавт.: Шилов A.M., Мельник М.В., Синицина E.H.).
10. Тактика лечения дислипидемий при метаболическом синдроме: статины или фибраты? // Фарматека. 2009. №6 (180). С.94-98 (соавт.: Шилов A.M., Авшалумов А.Ш., Синицина E.H.).
11. Факторы риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с избыточной массой тела, сочетающейся с артериальной гипертонией, и их коррекция // РМЖ. 2009. Том 17, №10. С.678-683 (соавт.: Шилов A.M., Авшалумов А.Ш., Синицина E.H., Танаева Е.Г., Балтаева Р.У.).
12. Артериальная гипертензия, абдоминальное ожирение, нарушение толерантности к глюкозе - патофизиологические особенности лечения И Врач. 2010. №9. С.62-65 (соавт.: Шилов A.M., Авшалумов А.Ш., Осия А.О., Грязнов Д.А., Синицина E.H., Балтаева Р.У.).
13. Кардиоселективные бета-блокаторы при лечении артериальной гипертонии, ассоциированной с сахарным диабетом 2 типа II Трудный пациент. 2010. Том 8, №4. С.35-39 (соавт.: Шилов A.M., Авшалумов А.Ш., Осия А.О., Синицина E.H., Грязнов Д.А.).
14. Лечение пациентов с артериальной гипертонией и сахарным диабетом // Врач. 2010. №5. С.101-105 (соавт.: Шилов A.M., Мельник М.В., Авшалумов А.Ш., Осия А.О.).