Мой сайт

Главная » » Пивное ожирение. Поражение почек и ожирение

18:34

Пивное ожирение. Поражение почек и ожирение

Опубликовано zenslim в Пт, 01/06/2012 - 11:51.

Механизмы прогрессирования поражения почек при ожирении (Обзор литературы)

Ожирение является одной из основных проблем современного общества [4, 38, 81]. Показано, что наличие избыточной массы тела значимо уменьшает продолжительность жизни, а в двух из трех случаев смерть человека наступает от заболевания, ассоциированного с нарушением липидного обмена и избыточным весом [40]. В настоящее время ожирение рассматривают в качестве фактора риска развития тяжелых хронических заболеваний, таких, как сахарный диабет 2 типа (СД 2), болезни сердца и сосудов, в том числе артериальной гипертонии (АГ) и ишемической болезни сердца (ИБС) [1, 7, 21, 23, 26, 75, 104], распространенность которых возрастает с каждым годом.

В свою очередь, эти заболевания имеют тесную патогенетическую связь с поражением почек, которое имеет тенденцию к прогрессированию в хроническую почечную недостаточность (ХПН) и определяет их прогноз. Так, АГ сопровождается формированием нефросклероза с развитием первично-сморщенной почки, СД 2 – с развитием диабетической нефропатии и гломерулосклероза [8, 60, 69, 78, 105]. Особое внимание интернистов привлекает кардиоренальный синдром, который проявляется высокой частотой вовлечения в патологический процесс почек при первичных заболеваниях сердца и сосудов и служит одной из причин формирования ХПН [11, 14]. Избыток жировой ткани неблагоприятно влияет на прогноз этих болезней, в том числе ускоряя развитие и прогрессирование поражения почек, вплоть до ХПН.

Несмотря на то что заболевания, которые являются наиболее частой причиной развития ХПН, напрямую связаны с избытком массы тела, лишь в последнее время ожирение стали рассматривать в качестве возможной причины формирования почечной недостаточности, а его связь с патологией почек обсуждается только в отдельных экспериментальных и клинических исследованиях [12, 15, 66, 72, 74, 97]. Так, показано значение ожирения как предрасполагающего фактора в развитии фокально-сегментарного гломерулосклероза [98, 115]. При нефропатии, связанной с отложением иммуноглобулинов А, избыток массы тела рассматривается в качестве независимого фактора риска, влияющего на общую и почечную выживаемость [32, 80]. У пациентов после трансплантации почек обсуждается роль ожирения в развитии хронического отторжения трансплантата и ухудшении общего прогноза [70, 89].

Механизмы развития и прогрессирования патологического процесса в почках под влиянием избытка массы тела малоизучены, и известны лишь единичные, в основном экспериментальные, работы по исследованиям в этой области [43, 47]. Однако накопленные к настоящему времени данные позволяют составить представление о вкладе ожирения и сопровождающих его метаболических, гормональных и гемодинамических нарушений в формирование патологических изменений функции и структуры почек. Быстрый рост числа лиц, страдающих избыточной массой тела, и неуклонное «омолаживание» популяции полных людей делает изучение этой проблемы особенно актуальным.

Ожирение: основные понятия

Ожирение традиционно определяли как избыточное накопление жира в организме, когда избыток жировой массы на 15% превышает идеальную массу тела или на 10% – максимально допустимую массу тела. Меньший избыток жира (<10%) рассматривают как избыточную массу тела. В настоящее время под ожирением понимают хроническое заболевание обмена веществ, проявляющееся избыточным развитием жировой ткани, прогрессирующее при естественном течении, имеющее определенный круг осложнений и обладающее высокой вероятностью рецидива после окончания курса лечения.

Согласно современной классификации разделяют первичное ожирение и вторичные его формы. На долю первичного ожирения приходится 90–95% всех случаев заболевания. Вторичное, или симптоматическое, ожирение включает в себя эндокринно-метаболическое ожирение (ожирение при синдроме Иценко–Кушинга, гипотиреозе, акромегалии и т. д.), а также ожирение, связанное с заболеваниями головного мозга. Отличительным свойством вторичных форм является уменьшение массы тела при успешном лечении основного заболевания.

Распространенность ожирения

По последним оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) более 500 миллионов человек в мире имеют излишнюю массу тела. Распространенность ожирения приобретает характер эпидемии [3, 4, 38, 81]. Эта проблема коснулась всех слоев населения независимо от социальной и профессиональной принадлежности, возраста, места проживания и пола. В странах Западной Европы, например, от 10 до 20% мужчин и от 20 до 25% женщин имеют избыточную массу тела или ожирение [38, 93, 107]. В России в среднем 30% лиц трудоспособного возраста имеют ожирение и 25% – избыточную массу тела [3, 4]. Повсеместно наблюдается рост частоты ожирения у детей и подростков [18, 85].

Критерии диагностики

Основным диагностическим критерием ожирения является избыток общей массы тела по отношению к установленной норме. Однако величиной, во многом определяющей тяжесть течения заболевания, является не столько масса тела сама по себе, сколько избыток жировой ткани. В настоящее время общепринятым является определение индекса массы тела (ИМТ), или индекса Кетле, – отношения массы тела, выраженной в килограммах, к квадрату роста в метрах. Этот показатель дает довольно точную информацию о содержании жировой ткани в организме у лиц в возрасте от 20 до 55 лет, имеющих рост, близкий к средним значениям (мужчины – 168–188 см и женщины 154–174 см) [107, 109]. Показатель ИМТ не является достоверным для детей в период роста, людей старше 65 лет, спортсменов, для лиц с очень развитой мускулатурой и беременных женщин.

ИМТ является не только диагностическим критерием ожирения, но и показателем относительного риска развития ассоциированных с ним заболеваний [19] (табл.).

Табл. 1. Таблица. Классификация ожирения по ИМТ (ВОЗ, 1997 г.)

Типы массы тела ИМТ (кг/м2) Риск сопутствующих заболеваний Дефицит массы тела <18,5 Низкий (повышен риск других заболеваний) Нормальная масса тела 18,5-24,9 Обычный Избыточная масса тела 25,0-29,9 Повышенный Ожирение I степени 30,0-34,9 Высокий Ожирение II степени 35,0-39,9 Очень высокий Ожирение III степени >40 Чрезвычайно высокий

Исследования, проведенные в разных странах, показали, что особое значение для развития сопутствующих ожирению заболеваний имеет характер распределения избытка жировой ткани в организме. По последним данным наиболее неблагоприятным является так называемое висцеральное ожирение. Именно объем висцерально расположенной жировой клетчатки является независимым от степени ожирения фактором риска развития АГ, ИБС, СД 2 [3–5, 9]. Одним из показателей висцерального ожирения является размер окружности талии (ОТ): для мужчин пограничной является величина этого показателя 94 см, для женщин – 80 см. В ряде работ с использованием компьютерной томографии, основанных на сопоставлении суммарного риска для здоровья с показателями ОТ при висцеральном ожирении, показано, что при значениях ОТ более 101 см для мужчин и более 87 см для женщин выявляется высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и СД 2 [16, 64]. Некоторые авторы считают более точным показатель отношения окружности талии к окружности бедер (ОТ/ОБ) [5]. Величина этого соотношения более 0,95 у мужчин и более 0,85 у женщин свидетельствует о патологическом отложении жира в абдоминальной области.

Патогенез ожирения

Среди причин, ведущих к ожирению, рассматривают особенности стиля жизни и питания (избыточная калорийность пищи при нарушенном суточном ритме питания), а также гиподинамию (недостаточная по отношению к потребляемым калориям ежедневная физическая нагрузка) [54, 88]. Кроме того, ряд авторов определенную роль в формировании ожирения отводят мутациям генов, кодирующих синтез пептидов, участвующих в регуляции обмена веществ [54, 88, 99]. По современным представлениям основная роль в развитии ожирения принадлежит тканевой инсулинорезистентности (ИР). Впервые к такому заключению пришел G. Reaven (1988 г.), связав ожирение со снижением чувствительности клеток к инсулину [100]. В основе состояния тканевой ИР лежит механизм снижения чувствительности клеток-мишеней к инсулину при его достаточной концентрации в крови.

В норме инсулин вырабатывается поджелудочной железой в ответ на поступление пищи. Основными его свойствами являются перенос глюкозы через клеточную мембрану, активация синтеза гликогена. Инсулин усиливает липогенез, подавляет активность гормоночувствительной липазы в жировой ткани, в результате чего уменьшается высвобождение свободных жирных кислот и снижается их уровень в плазме. В целом, действие инсулина в организме направлено на увеличение запасов энергии и обогащение структурными материалами организма.

У лиц, употребляющих избыточное количество высококалорийной пищи, происходит усиленное выделение инсулина и опосредованный этим синтез гликогена и жиров. В клетках печени и мышечной ткани возможности накопления углеводов в виде гликогена (гликонеогенез) строго ограничены. В результате накопления в крови избытка глюкозы последняя активно метаболизируется в свободные жирные кислоты (СЖК). Их уровень также поддерживается за счет СЖК, поступающих в кровь вследствие интенсивного липолиза в жировых клетках висцеральной жировой ткани абдоминальной области, которые практически не чувствительны к антилиполитическому действию инсулина. По воротной вене СЖК поступают в печень, где препятствуют рецепции инсулина в гепатоцитах. Вследствие этого развивается локальная ИР в печени, уменьшается угнетающее действие инсулина на глюкогенез. С другой стороны, повышенный уровень СЖК в крови способствует включению глюкозо-жирнокислотного цикла Рендла: мышечные клетки усиливают захват и окисление СЖК и, как следствие, снижают инсулинозависимый транспорт глюкозы – усиливается периферическая (тканевая) ИР. Компенсируя данные нарушения, -клетки поджелудочной железы стремятся повысить продукцию инсулина, что ведет к развитию гиперинсулинемии (ГИ) [100, 121], которая направлена на преодоление порога сниженной чувствительности к инсулину. Нарушение рецепции к инсулину способствует формированию резервных запасов энергии за счет отложения жира в клетках. По мере увеличения массы жира в организме увеличиваются размеры жировых клеток, которые в ответ на избыток инсулина уменьшают число рецепторов к этому гормону на своей поверхности. Развивается порочный круг: инсулинорезистентность – гиперинсулинемия (способствующая ожирению за счет подавления распада жиров) – ожирение – инсулинорезистентность. Установлено, что степень выраженности описанных метаболических и гормональных нарушений прямо зависит от массы жировой ткани [2, 4, 87, 121]. У людей с ожирением базальный уровень инсулина и уровень инсулина после стандартной нагрузки глюкозой достоверно выше, чем у лиц с нормальной массой тела. А увеличение концентрации инсулина не сопровождается значимым снижением концентрации глюкозы в крови, что может быть объяснено наличием ИР.

Ряд исследований показал, что накопление жира в висцеральных депо даже при нормальных значениях ИМТ, как правило, сопровождается метаболическими и гемодинамическими нарушениями, а у 40% пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца (ИБС), находят висцеральное ожирение при нормальной массе тела [9].

В развитии нарушений чувствительности к инсулину могут иметь значение мутации генов субстрата инсулинового рецептора (СИР-1), гликогенсинтетазы, гормоночувствительной липазы, 3-адренорецепторов, фактора некроза опухолей-, разобщающего протеина (UCP-1), а также молекулярные дефекты белков, передающих сигналы инсулина (увеличение экспрессии Rad-белка и ингибитора тирозинкиназы инсулинового рецептора в мышечной ткани, снижение мембранной концентрации и активности внутриклеточных транспортеров глюкозы – GLUT-4 в мышечной ткани) [6].

Из внешних факторов, оказывающих неблагоприятное влияние на чувствительность тканей к инсулину, наибольшее значение имеют гиподинамия [43], избыточное потребление углеводов [54] и жиров [88, 99].

Гиподинамия может сопровождаться существенным подавлением захвата мышцами СЖК и угнетением инсулинозависимого транспорта глюкозы [54, 117]. Возможно, причиной этого является ослабление транслокации транспортеров глюкозы (ГЛЮТ-4) в мышечных клетках. По данным G. Reaven, у 25% лиц, ведущих малоподвижный образ жизни, можно обнаружить ИР.

В формировании тканевой ИР также доказана роль пищевых жиров, что показано как в экспериментальных работах [110], так и в эпидемиологических исследованиях у лиц, не страдающих СД 2 [88], в том числе независимо от ИМТ [54, 99]. Избыток жира в пище может прямо приводить к избытку в крови СЖК, что ведет к активации глюкозо-жирнокислотного цикла с переключением основных тканей-мишеней на преимущественное потребление и окисление жирных кислот. Предполагают, что избыточное потребление животных жиров, содержащих насыщенные жирные кислоты, может способствовать развитию ИР вследствие структурных изменений фосфолипидов мембран клеток и нарушения экспрессии генов, контролирующих проведение инсулинового сигнала внутрь клетки.

Метаболический синдром

Уже в начале XX века ученые заметили, что ожирение вместе с изменением липидного состава крови и нарушением переносимости глюкозы часто сочетается с артериальной гипертензией (АГ). В 1947 г. J. Vague описал два типа отложения жира – андроидный (или мужской) и гиноидный (или женский). Он подчеркнул роль топографии распределения избытка жировой ткани в развитии заболеваний, связанных с ожирением, обратив внимание на то, что андроидное ожирение чаще, чем гиноидное, сочетается с СД 2, ИБС, АГ и подагрой. В последующие годы многочисленные наблюдения и исследования подтвердили связь избыточного накопления жировой ткани в абдоминальной области с метаболическими нарушениями и риском развития АГ, СД 2, атеросклеротических заболеваний. Авторы описывали разнообразные сочетания метаболических нарушений и заболеваний при ожирении под различными названиями – метаболический трисиндром (Camus J., 1966), полиметаболический синдром (Avogaro P., Crepaldi G., 1965), синдром «изобилия» (Mehnert H.,1968). В 1988 г. G. Reaven из медицинского центра Стэнфордского университета объединил эти признаки в единый «синдром Х» [100], в последующем получивший название «метаболического синдрома» [10]. В 1989 г. M. Kaplan образно назвал сочетание ожирения (особенно в области живота) и артериальной гипертонии, триглицеридемии и нарушения толерантности к глюкозе «смертельным квартетом» [73], наличие которого автор связывал с увеличением показателей смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.

В настоящее время требованиям клинической практики наиболее отвечают критерии метаболического синдрома (МС) по ATP III (Adult Treatment panel III) [10]: величина ОТ более 102 см у мужчин и более 88 см у женщин; уровень триглицеридемии более 3,95 ммоль/л; снижение уровня ЛПВП менее 1,29 ммоль/л для женщин и менее 1,1 ммоль/л для мужчин; уровень систолического АД более 135 мм рт. ст. и/или диастолического АД более 85 мм рт. ст.; уровень глюкозы натощак более 6,1 ммоль/л. При формировании метаболического синдрома могут быть стадии сочетания не всех, а лишь двух-трех симптомов, например абдоминального ожирения, артериальной гипертензии и гипертриглицеридемии без нарушения толерантности к глюкозе. До настоящего времени обсуждается вопрос, возможно ли при отсутствии полного симптомокомплекса констатировать наличие метаболического синдрома [16]. А.М. Шилов и соавт. считают, что с точки зрения интересов профилактики сердечно-сосудистых заболеваний нельзя недооценивать роль каждого из составляющих этого синдрома, ведь сочетание даже двух или трех симптомов увеличивает показатели смертности от сердечно-сосудистых заболеваний [23]. Таким образом, диагноз МС должен обсуждаться в случае наличия у пациента любого из синдром-образующих заболеваний в явной или скрытой форме. В данном случае необходимо проведение дифференциального диагноза между этими заболеваниями, как формами МС, и синдромами в рамках других заболеваний (вторичное ожирение, наследственные дислипидемии, симптоматические АГ и др.), что необходимо для определения тактики патогенетической терапии.

Показано, что абдоминальное ожирение является независимым предвестником микроальбуминурии (МАУ) [84]. У больных с выраженным ожирением неоднократно обнаруживали протеинурию, вплоть до нефротического уровня, и прогрессирующее ухудшение функции почек [74, 97]. В ряде работ у таких больных была выявлена положительная корреляция между величиной массы тела и уровнем суточной протеинурии [98].

Несмотря на то что ряд авторов у больных ожирением с протеинурией не находили каких-либо морфологических изменений в почках [116], все же в большинстве исследований у таких больных выявляли увеличение размеров клубочков – гломеруломегалию и выраженный гломерулосклероз [27]. Многие авторы считают, что ожирение является предрасполагающим фактором развития фокально-сегментарного гломерулосклероза (ФСГС) [97, 115]. Клинически данный тип поражения почек, несмотря на идентичную гистологическую картину, отличается от идиопатического ФСГС [98]. Так, ФСГС, ассоциированный с ожирением, даже при протеинурии нефротического уровня не сопровождался развитием гипоальбуминемии и отеков в отличие от идиопатического ФСГС. Более того, по данным M. Praga и соавт. (2001 г.), у больных с идиопатическим вариантом ФСГС пяти- и десятилетняя почечная выживаемость составила 52 и 30% соответственно, а у больных ФСГС, ассоциированным с ожирением, эти показатели были значимо выше [97].

Инсулиннезависимый сахарный диабет

При ожирении происходит снижение утилизации глюкозы периферическими тканями, повышается продукция глюкозы печенью, что способствует развитию гипергликемии. Постоянная стимуляция -клеток поджелудочной железы в сочетании с возможными генетическими нарушениями и воздействием повышенной концентрации СЖК (так называемый феномен липотоксичности) способствует развитию секреторной дисфункции -клеток и прогрессирующему нарушению секреции инсулина. С течением времени развивается СД 2.

Ожирение является главной причиной развития СД 2 [1, 96], составляющего 85–90% всех больных диабетом. С другой стороны, это заболевание является одним из самых опасных состояний, ассоциированных с ожирением. Рост заболеваемости СД 2 отмечается практически повсеместно [7, 92, 103]: менее чем за 20 лет число больных СД 2 в мире увеличилось в 6 раз. По данным Американской диабетической ассоциации это заболевание принимает масштабы эпидемии, особенно у лиц молодого возраста от 30 до 39 лет [92]. Относительный риск развития СД 2 повышается по мере увеличения ИМТ. Так, при значении ИМТ 35 кг/м2 этот риск в 20 раз выше, чем у людей с нормальной массой тела [6]. Ряд исследований показал, что у мужчин с окружностью талии более 101 см, повышением артериального давления и триглицеридемией с низким уровнем ЛПВП вероятность развития СД 2 увеличивается в 25 раз [103].

По аналогии с поражением почек при инсулинзависимом сахарном диабете (СД 1) в виде диабетической нефропатии различают четыре стадии патологических изменений в почках при СД 2. Начальная стадия – стадия гиперфункции с формированием гиперфильтрации [8, 94]. Следующая стадия – стадия МАУ, характеризующаяся достаточно длительным течением. Среди причин появления МАУ обсуждается роль эндотелиальной дисфункции и гиперинсулинемии [5, 105]. Так, в работах O.R. Writa и соавт. (1996 г.) обнаружена тесная взаимосвязь между наличием гиперинсулинемии в дебюте СД 2 и развитием МАУ в течение ближайших 10 лет [120].

По данным E. Brocco и соавт. (1997 г.) [36], у большинства больных СД 2 на этой стадии практически отсутствовали морфологические изменения в почках. У трети больных выявлялись лишь незначительные структурные изменения почечной ткани в виде тубулоинтерстициальных изменений при минимальном повреждении клубочков. И только четверть больных СД 2 на данной стадии имели структурные изменения почек, характерные для классической ДН: гипертрофию клубочков, утолщение базальной мембраны клубочка (БМК), увеличение мезангиального матрикса.

Для стадии протеинурии характерно сохранение стабильной фильтрационной функции почек в течение длительного времени даже при высоком уровне протеинурии. Так, в отличие от СД 1, когда при отсутствии необходимого лечения у 80% больных терминальная почечная недостаточность развивается через 5–7 лет от появления стойкой протеинурии [8], при СД 2 в этот же срок ХПН – последняя стадия ДН – наступает лишь у 4% больных [69]. Однако тот факт, что число больных СД 2 в несколько раз выше числа страдающих СД 1, а продолжительность жизни таких больных увеличивается в связи с внедрением эффективных методов лечения сердечно-сосудистых заболеваний, ведет к тому, что потребность в лечении гемодиализом терминальной стадии ХПН одинакова для больных СД 1 и 2 типа.

Четкое подразделение на стадии диабетической нефропатии в клинической практике затруднительно. Так, МАУ в 15–40% случаев уже обнаруживается при выявлении СД 2 или даже предшествует установлению диагноза, у 7–10% больных с впервые диагностированным СД 2 уже выявляется протеинурия.

Таким образом, оценить частоту развития истинно диабетической нефропатии у больных с СД 2 достаточно сложно. Это связано с тем, что, с одной стороны, затруднено установление точного времени начала основного заболевания из-за малосимптомной клинической картины, с другой стороны, большое влияние на функцию почек оказывают другие заболевания (или их сочетания), ассоциированные с СД 2: гипертоническая болезнь, дислипидемия, уратная нефропатия.

Ожирение и сердечно-сосудистые заболевания

В ряде популяционных исследований показано, что ожирение, особенно висцеральное, – независимый фактор риска развития АГ [21]. С избыточной массой тела также коррелирует частота формирования атеросклероза, ИБС, более того, ожирение является независимым фактором риска наступления коронарной смерти и развития застойной сердечной недостаточности [21, 26, 75]. Влияние ожирения на сердечно-сосудистую смертность может объясняться его воздействием на компенсаторное изменение строения и функции миокарда, направленное на удовлетворение более высоких метаболических потребностей. У тучных людей такая адаптация сердечной деятельности приводит к эксцентрической гипертрофии левого желудочка, которая является важным прогностическим фактором для формирования острого инфаркта миокарда, внезапной смерти и застойной сердечной недостаточности независимо от наличия АГ [46, 82].

АГ сама по себе играет существенную роль в прогрессировании повреждения почек [17, 22, 61, 91]. Так, по результатам проведенного D.D. Mali и соавт. (1995 г.) метаанализа 180 клинических исследований с применением различных антигипертензивных препаратов было установлено, что у пациентов с нефропатиями различного генеза снижение уровня АД до 130 и 85 мм рт. ст. достоверно замедляет прогрессирование почечной недостаточности [86].

Механизмы прогрессирования повреждения почек при ожирении

Среди механизмов прогрессирования повреждения почек при ожирении выделяют:

влияние инсулинорезистентности, гиперинсулинемии и дислипидемии;
нарушение системной гемодинамики;
ишемию ткани почек;
ауто- и паракринное воздействие гормонов и цитокинов жировой ткани;
нарушение почечной гемодинамики.

Инсулинорезистентность, гиперинсулинемия и дислипидемия.

Как уже отмечалось, в настоящее время основную роль в развитии ожирения отводят тканевой ИР и гиперинсулинемии. В результате изменяется активность липопротеинлипазы и печеночной триглицеридлипазы, что ведет к замедлению катаболизма липопротеидов, богатых триглицеридами. В результате развивается гипертриглицеридемия с дислипидемией.

Согласно современным представлениям процесс повреждения мезангиальных клеток почечных клубочков в условиях гиперлипидемии аналогичен механизму формирования атеросклеротической бляшки в сосудах [48]. Мезангиальные клетки почечных клубочков имеют структурное сходство с гладкомышечными клетками сосудов. Кроме того, на своей поверхности клетки мезангия имеют рецепторы к ЛПНП, которые в условиях гиперлипидемии способны захватывать и накапливать ЛПНП, в том числе и окисленную, более токсичную их форму. Окисленные ЛПНП способны индуцировать развитие структурных изменений белков клеточной стенки, что ведет к повреждению клеток за счет активации внутриклеточных протеолитических систем. В результате выделяется целый ряд хемотаксических факторов, влекущих за собой инфильтрацию мезангия мононуклеарами и макрофагами. Выделяемые ими факторы роста и цитокины вызывают увеличение синтеза компонентов мезангиального матрикса и вещества базальной мембраны клубочков (БМК), ускоряя склерозирование клубочков [50, 59].

Более того, отложившиеся в почечной ткани липопротеины могут связывать отрицательно заряженные гликозаминогликаны в БМК, тем самым нейтрализуя ее заряд и повышая ее проницаемость. В условиях повышенной гемодинамической нагрузки и повреждения БМК липиды, профильтровавшиеся в первичную мочу, интенсивно реабсорбируются и метаболизируются нефроцитами. Перегрузка и дисфункция последних ведет к выбросу лизосомальных ферментов и усугублению цитотоксического эффекта в интерстиции почек [101].

Гиперлипидемия в сочетании с гиперинсулинемией повышает биологическую активность факторов роста. Сам инсулин также обладает митогенной активностью, стимулируя пролиферацию гладкомышечных клеток, фибробластов, и тем самым участвует в развитии атероматоза и формировании атеросклеротического поражения сосудов [53, 83].

В ряде исследований показана роль ИР в развитии нарушений системной гемодинамики. В условиях пониженной чувствительности тканей к инсулину нивелируется угнетающий эффект последнего на гипоталамические центры, что ведет к активации симпатической нервной системы. Инсулин-обусловленная стимуляция 1-адренорецепторов сопровождается увеличением внутриклеточного цАМФ, что запускает синтез и выделение ренина в юкстагломерулярных клетках почек. Повышение концентрации последнего ведет к активации всей цепочки ренин-ангиотензиновой системы (РАС) с увеличением уровня ангиотензина II (АТ II) и с последующим выделением альдостерона корковым слоем надпочечников и задержкой натрия и воды в почках [63]. Кроме того, в условиях ИР повышается содержание Na+ и Са2+ в гладкомышечных клетках стенок сосудов за счет снижения активности Na+-K+-зависимой AТФ-азы и Са2+-Mg2+-зависимой АТФ-азы, что повышает чувствительность этих клеток к воздействию сосудистых агентов (катехоламинов, АТ II и др.) и ведет к усугублению гемодинамических нарушений [58].

Нарушение системной гемодинамики.

Основную роль в формировании АГ при ожирении отводят гиперволемии, развивающейся в результате повышенной ретенции натрия и воды в условиях гиперинсулинемии. Вышеописанные механизмы способствуют все большей стимуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и замыканию всей цепочки, участвующей в повышении АД, в порочный круг. В результате развиваются изменения центральной гемодинамики: увеличение объема циркулирующей крови, сердечного выброса, общего периферического сопротивления сосудов.

Ряд авторов считают, что определенный вклад в повышение АД у больных ожирением вносит венозный застой в почках за счет повышения внутрибрюшного давления [111]. Также предполагают, что избыток жира в абдоминальной области способствует компрессии почечной ткани, что в сочетании с повышенным накоплением экстрацеллюлярного матрикса в ткани почек ведет к изменению почечной гемодинамики.

Среди механизмов, посредством которых АГ вносит свой вклад в прогрессирование повреждения почек, рассматривают как повреждение прегломерулярных артерий с последующим сужением просвета сосудов и ишемией ткани почки, так и беспрепятственную передачу (трансмиссию) высокого системного АД на сосуды клубочков в условиях нарушенной ауторегуляции тонуса приносящей артериолы, что вносит вклад в поддержание и усугубление внутриклубочковой гипертензии.

Роль АГ в повреждении почечной ткани косвенно подтверждается тем, что лечебные мероприятия, направленные на нормализацию АД, значимо улучшают функцию почек и уменьшают выраженность склеротических изменений [17, 22, 61, 86, 91].

Ишемия ткани почек.

Высокий уровень липидов крови, особенно при наличии дислипидемии в условии ГИ, является фактором риска атеросклеротического поражения сосудов [53, 83]. Также в развитии этого процесса определенное значение имеют факторы роста и цитокины, вырабатываемые клетками жировой ткани (ФНО-, АТ II, ИАП 1 и др.). Они, стимулируя пролиферацию гладкомышечных клеток, фибробластов и повышая синтез коллагена и эндогенного холестерина в клетках сосудистой стенки, способствуют формированию атеросклеротического поражения сосудов [42, 106, 118] и ишемии ткани почек. Более того, нарушение кровоснабжения клубочков развивается вследствие спазма прегломерулярных артерий как механизма ауторегуляции в условиях АГ. Показано, что снижение перфузии почек способствует развитию воспалительного процесса и фиброза в интерстициальной ткани почек, атрофии канальцев почек. Есть данные, что в условиях ухудшения кровоснабжения почек происходит нарушение процесса апоптоза клеток канальцевого эпителия и клубочков [42]. При гипоксии активируются факторы роста, вазоактивные факторы, в том числе эндотелин 1, цитокины, которые способствуют усугублению интерстициального фиброза [42, 83, 122]. Показано, что ишемия является фактором прогрессирования поражения почек и способствует развитию диффузного гломерулосклероза. Так, в эксперименте на животных с СД типа 1 достаточно было даже краткосрочного периода ишемии для запуска необратимого воспалительного и фиброзирующего процессов в ткани почек, в то время как у животных без диабета постишемические изменения в ткани почек были полностью обратимы [90].

Ауто- и паракринное воздействие гормонов и цитокинов жировой ткани.

В исследованиях последних лет показано, что клетки жировой ткани выделяют большое количество биологически активных веществ (лептин, фактор некроза опухоли-, ангиотензиноген, ингибитор активатора плазминогена 1), которые могут способствовать развитию сопутствующих ожирению осложнений [82, 96]. Висцеральная жировая ткань богато иннервирована, имеет большую сеть капилляров и непосредственно сообщается с системой портальной вены. Отсюда вырабатываемые клетками жировой ткани – адипоцитами – биологически активные вещества способны оказывать не только локальное, но и системное действие на организм, в том числе на ткань почек.

Лептин – гормон пептидной природы – синтезируется адипоцитами пропорционально массе жировой ткани [56]. Он, интегрированный в систему обратной связи с гипоталамическими нейропептидами, является важным фактором регуляции энергетического баланса. Лептин снижает потребность организма в пище, оказывая воздействие на центр насыщения (вентромедиальное ядро гипоталамуса). По данным последних исследований лептин регулирует гомеостаз жирных кислот, предохраняя ткани от эктопического накопления липидов (липотоксикоза) [114]. У больных с ожирением в подавляющем большинстве случаев уровень лептина в крови повышен при отсутствии аномалии гена лептина и его рецепторов. В настоящее время сформулировано понятие лептинорезистентности, причины которой до конца не изучены. Среди наиболее обсуждаемых: нарушение проникновения лептина через гематоэнцефалический барьер, аномалии в структуре связывающего белка-носителя, аномалии гипоталамических рецепторов к лептину. При лептинорезистентности активируется перекисное окисление СЖК, что может стимулировать развитие липотоксических нарушений: развитие ИР, эндотелиальной дисфункции, оксидативного стресса [58, 114, 121]. В условиях висцерального ожирения и лептинорезистентности этот гормон способен оказывать влияние на кальцификацию сосудов, аккумуляцию холестерина клетками сосудистой стенки, повышение тонуса симпатической нервной системы [56].

В почках рецепторы к лептину находят в клетках канальцевого эпителия. Эти рецепторы отвечают за диурез и натрийурез, без изменения уровня артериального давления и экскреции К+ [118]. Результаты последних исследований свидетельствуют о том, что при ожирении лептин может индуцировать продукцию коллагена I типа мезангиальными клетками и фиброгенез в почечной ткани, стимулировать пролиферацию эндотелиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов [62, 118], опосредованно вызывая гипертрофию клубочков [119]. В культуре эндотелиальных клеток крыс с нормальной массой тела длительная инфузия рекомбинантного лептина мышей стимулировала увеличение мРНК трансформирующего фактора роста-1, его секрецию и синтез коллагена IV типа, что сопровождалось формированием фокального гломерулосклероза и развитием протеинурии. Есть данные о том, что при гиперлептинемии увеличивается повреждение гломерулярных эндотелиоцитов кислородными радикалами и перекисями за счет активации оксидативного стресса [119].

Фактор некроза опухоли- (ФНО-) – белок-цитокин, образование которого наиболее выражено в адипоцитах висцеральной жировой ткани [118]. Он снижает активность тирозинкиназы инсулинового рецептора и усиливает фосфорилирование серина в субстрате инсулинового рецептора-1, а также тормозит экспрессию гена, ответственного за синтез ГЛЮТ-4 (внутриклеточных переносчиков глюкозы) в мышечной и жировой ткани. Поэтому некоторые авторы называют ФНО- индуктором инсулинорезистентности [6].

Этот цитокин является одним из ключевых провоспалительных факторов, стимулирует активацию ядерного транскрипционного фактора-В (ЯТФ-В) и участвует в формировании дисфункции эндотелия, ускоряет прогрессирование атеросклероза [53, 108, 112]. ФНО- стимулирует образование эндотелина-1 в мезангиальных клетках почек [48], опосредованно участвует в регуляции сосудистого тонуса и активации пролиферативных и склеротических процессов в ткани почек [29, 104].

При ожирении ФНО- играет ведущую роль в активации синтеза ингибитора активатора плазминогена-1 (ИАП-1). При нормальной массе тела его синтез происходит в основном в гепатоцитах и эндотелиальных клетках, в меньшей степени в клетках гладкой мускулатуры и тромбоцитах. Доказано, что при ожирении повышается экспрессия гена ИАП-1 в жировой ткани сальника, которая становится одним из ведущих источников повышенного уровня ИАП-1 в плазме. Последний угнетает протеазу, в результате происходит снижение генерации плазмина из плазминогена, замедление скорости расщепления фибрина и снижение фибринолиза. Это ведет к гиперфибриногенемии, нарушению реологии крови, а в сочетании с гиперлипидемией способствует тромбообразованию и нарушению в системе микроциркуляции. Как прокоагулянт и ингибитор фибринолиза ИАП-1 обуславливает предрасположенность больных ожирением к тромботическим и тромбоэмболическим осложнениям [25, 106]. Показано, что он участвует в формировании эндотелиальной дисфункции [25], прогрессировании нефросклероза.

Ангиотензиноген и ангиотензин II. Висцеральная жировая ткань синтезирует и секретирует ангиотензиноген (AT I) [52, 56], превращающийся под влиянием местнопродуцируемого ренина и АПФ в ангиотензин II (АТ II). Последний участвует в дифференцировке клеток жировой ткани. АТ II способствует увеличению содержания триглицеридов, повышению скорости транскрипции синтетазы жирных кислот и лептина [71]. АТ II стимулирует адгезию молекул к сосудистой стенке, образование свободных радикалов [57]. Ряд авторов предполагают, что, вызывая вазоконстрикцию, АТ II способствует снижению перфузии жировой ткани, что в свою очередь ведет к нарушению обмена глюкозы и свободных жирных кислот в адипоцитах, тем самым еще больше усугубляя ИР при ожирении [52]. В ряде исследований показано, что нивелирование эффектов АТ II путем применения иАПФ снижает массу тела у крыс и человека [41, 51], а применение антагониста рецептора АТ I – лозартана – уменьшает гипертрофию белой жировой ткани у крыс [35]. E.J. Henriksen и соавт. показали, что применение антагониста рецептора АТ I – ирбесартана – у полных крыс Zucker увеличивало метаболизм глюкозы в скелетных мышцах и снижало ИР тканей [67]. В крупных рандомизированных исследованиях показано, что применение и-АПФ способствует уменьшению распространенности СД 2 и замедлению во времени момента его начала [65, 113].

АТ II, обладая свойствами фактора роста, стимулирует пролиферацию мезангиальных клеток и продукцию ими коллагенов [37], факторов хемотаксиса и трансформирующего фактора роста-1, которые провоцируют макрофагальную инфильтрацию, тубулоинтерстициальное воспаление и способствуют прогрессированию нефросклероза [33]. Показано, что АТ II стимулирует секрецию эндотелина-1, который регулирует превращение АТ I в АТ II [30, 77].

Этот гормон является ведущим фактором регуляции почечной гемодинамики: вызывая спазм преимущественно выносящей артериолы, АТ II способствует повышению внутриклубочкового давления и увеличению градиента почечного транскапиллярного давления. Некоторые авторы предполагают, что АТ II способен увеличить проницаемость БМК, с чем связывают его протеинурический эффект [49, 79]. Выработка локально в почках АТ II и последующий спазм клубочковых артерий как проявление ауторегуляции почечных сосудов в условиях АГ могут привести к перераспределению крови в почке: происходит сдвиг ее циркуляции в сторону юкстагломерулярного пути, по которому кровь сбрасывается в пирамиды, что еще более усугубляет ишемию коры.

Роль АТ II в повреждении почечных структур косвенно подтверждается в ряде работ, изучающих нефропротективные эффекты иАПФ и блокаторов рецепторов к АТ II [17, 61, 86, 91].

Характерное для висцерального ожирения повышение уровней СЖК, АТ II, ФНО-, ИАП-1 самостоятельно или опосредованно ведет к активации ядерного транскрипционного фактора-В (ЯТФ-В), который в свою очередь запускает целый каскад нарушений: развитие воспаления, эндотелиальной дисфункции, оксидативного стресса, усугубление тканевой ИР, формирование атеросклеротического поражения сосудов [53, 108, 112]. С другой стороны, отмечено, что с увеличением количества жировой ткани подавляется синтез и выделение единственного протективного фактора – адипонектина, который способен уменьшать индуцированную ФНО- секрецию ЯТФ-В эндотелиальными клетками [45].

Нар%skaja_kultura/2014-05-23-15|�� . �� http://nothaveryint.tumblr.com/post/86529216402|�� . �� http://nhaptiond.clan.su/news/ne_nravjatsja_podstakanniki_ishhu_podstakannik/2014-05-23-33|�� . �� ) http://theaung.do.am/news/istorija_detskoj_odezhdy_detskaja_odezhda/2014-05-23-66|�� . �� http://theaung.do.am/news/grenlandija_rusalki_ucheni_zasnekha_istinska_rusalka_kraj_grenlandija_njama_takava_rubrika_peika_bg/2014-05-23-67|�� . �� ? - �� - Peika.bg http://feschappend.ucoz.ru/news/tvin_piks_gordon_koul_forum_dreamland_korotkoe_zamykanie_dehvid_boui_v_tvin_piks/2014-05-23-8|�� . Dreamland - �� : �� http://daresser.ucoz.ru/news/kakie_25_rublevye_monety_jubilejnye_100_dnej_do_olimpiady_za_100_dnej_do_olimpiady_v_sochi_vypustjat_100_rublevy/2014-05-23-23|�� 25 �� 100 �� . �� 100 �� 100-�� http://feschappend.ucoz.ru/news/kukri_sirupati_v_prodazhu_postupili_novye_nepalskie_kukri_mahakali/2014-05-23-9|�� . � �� Mahakali. http://itand.my1.ru/news/issledovanie_portreta_innokentija_x_velaskesa_frehnsis_behkon_10_strashnykh_kartin_velikikh_khudozhnikov/2014-05-23-10|�� x �� . 10 �� http://leand.clan.su/news/krestovye_pokhody_rycari_tevtonskogo_ordena_istorija_tevtonskogo_ordena/2014-05-23-57|�� . �� http://leand.clan.su/news/risunok_karandashom_portrety_muzhchin_mail_ru/2014-05-23-58|�� . Mail.ru http://hwifeate.clan.su/news/nepalskij_kukri_znanie/2014-05-23-24|�� . �� http://ballin.do.am/news/istorii_o_dzhime_morrisone_blog_vladimira_i_tatjany_berlizovykh_studija_vit_odessa/2014-05-23-27|�� . �� (�� "��", ��) http://afecong.3dn.ru/news/dzhim_morrison_dnevniki_poehma_bogi_dzhim_morrison/2014-05-23-10|�� . �� "��", �� http://lizabe.moy.su/news/tevtoncy_gospitalery_mechenoscy_tampliery_19_nojabrja_1190_g_byl_osnovan_tevtonskij_orden/2014-05-23-54|�� . 19 �� 1190 �. �� http://mence.ucoz.ru/news/matroska_format_mkv_kak/2014-05-23-36|��. �� MKV, �� http://tponce.clan.su/news/ordena_krasnyj_baron_krasnyj_baron/2014-05-23-14|�� . �� http://hwifeate.clan.su/news/istorija_porody_pitbul_amerikanskij_pitbul_terer_istorija_porody/2014-05-23-25|�� . �� . �� http://itand.my1.ru/news/kukri_nozh_svoimi_rukami_titan_kukri_fan_120_mm_ventiljator_dlja_ehntuziastov/2014-05-23-11|�� . Titan Kukri Fan - 120-�� http://ouladarcy.3dn.ru/news/mstiteli_jaoj_vospitanie_loki/2014-05-23-12|�� . �� http://morsed.ucoz.com/news/100_dnej_do_olimpiady_100_rublej_olimpijskie_100_rublej_vykhodjat_v_svet/2014-05-23-19|100 �� 100 ��. �� 100 �� http://ygreve.ucoz.ru/news/www_kartiny_velikikh_khudozhnikov_sekrety_frivolite/2014-05-23-10|Www �� . �� http://mineved.ucoz.com/news/bal_vampirov_mjuzikl_amerikanskaja_versija_vampiry_v_gorode/2014-05-23-9|�� . �� http://tponce.clan.su/news/ehrikha_khartmana_belokuryj_rycar_rejkha_as_1_chernyj_djavol_ukrainy/2014-05-23-15|�� . �� 1 (�� ) http://quallyand.clan.su/news/kukri_nozh_svoimi_rukami_95_mm_ventiljator_titan_kukri_fan/2014-05-23-7|�� . 95-�� Titan Kukri Fan http://tponce.clan.su/news/chasy_v_gorode_gorod_london_interesnoe_korotko/2014-05-23-16|�� . �� . �� http://mineved.ucoz.com/news/rima_khorton_on_on_i_eshhe_raz_on/2014-05-23-10|�� . ��, ��, � �� ! http://lizably.3dn.ru/news/kinkong_king_kong_smotret_onlajn_film_besplatno/2014-05-23-13|��. �� - �� http://mence.ucoz.ru/news/dzhim_morrison_dnevniki_dzhim_morrison/2014-05-23-37|�� . �� http://itand.my1.ru/news/rycari_srednevekovja_kto_oni_kruglyj_stol_korolja_artura_i_ego_rycari/2014-05-23-12|�� . �� http://ballin.do.am/news/dobejsja_uspekha_dobejsja_uspekha_boris_do_konca_smotret_onlajn/2014-05-23-28|�� . �� : �� http://quallyand.clan.su/news/ustinja_kuznecova_pugacheva_vtoraja_zhena_e_pugacheva_zhurnalist_pisatel_kraeved/2014-05-23-8|�� . ��, ��, �� http://morsed.ucoz.com/news/srednevekovye_monety_sicilijskogo_korolevstva_denezhnaja_sistema_srednevekovja/2014-05-23-20|�� . �� http://stionett.ucoz.ru/news/test_voprosy_ot_dzhejmsa_bonda_aston_martin_dzhejmsa_bonda_vystavjat_na_prodazhu/2014-05-23-10|�� . Aston Martin �� http://dthon.clan.su/news/kartiny_velikikh_khudozhnikov_izobrazhajushhikh_vojny_konstantin_vasilev/2014-05-23-69|�� . �� http://lizabe.moy.su/news/portret_kopernika_svjataja_inkvizicija/2014-05-23-55|�� . �� http://sconly.ucoz.net/news/ustinja_kuznecova_pugacheva_vtoraja_zhena_e_pugacheva_rod_emeljana_pugacheva/2014-05-23-57|�� . �� http://itand.my1.ru/news/podstakannik_dorevoljucionnyj_dlja_chego_nuzhen_podstakannik_istorija_veshhej/2014-05-23-13|�� . �� ? �� http://mence.ucoz.ru/news/dragocennosti_dragocennosti_znamenitostej/2014-05-23-38|��. �� http://areen.clan.su/news/valjuta_afriki_rehnd_istorija/2014-05-23-59|�� . �� http://nhaptiond.clan.su/news/kakie_pamjatniki_arkhitektury_javljajutsja_shedevrami_russkogo_srednevekovja_sobornaja_ploshhad/2014-05-23-34|�� . �� http://lizabe.moy.su/news/istorija_detskoj_odezhdy_istorija_detskoj_odezhdy/2014-05-23-56|�� . �� http://frolit.ucoz.ru/news/istorii_o_dzhime_morrisone_jarkie_citaty_dzhima_morrisona/2014-05-23-23|�� . �� http://mence.ucoz.ru/news/guskov_i_velezheva_istorija_ljubvi_aleksej_guskov_i_lidija_velezheva/2014-05-23-39|�� .